Research Project

Titlul proiectului
Creșterea competitivității companiei AC HELCOR prin implementarea conceptului de QbD și a tehnologiei de analiză a procesului, pentru dezvoltarea de noi produse medicamentoase

Acronimul proiectului QbD-PATatACHelcor

Rezumatul proiectului
Obiectivul acestui proiect constă în implementarea conceptului de calitate prin design (QbD) și a tehnologiei de analiză a procesului (PAT) la Compania Farmaceutică AC HELCOR, în vederea dezvoltării farmaceutice și punerii pe piață a unui nou produs medicamentos. Aplicarea celor două concepte moderne în dezvoltarea noului produs va fi posibilă prin colaborarea între mediul academic, UMF Iuliu Hațieganu, și compania farmaceutică AC HELCOR, în vederea transpunerii în mediul economic a unor rezultate anterioare și a expertizei grupului de la UMF, cu impact asupra competitivității companiei pe piața farmaceutică la nivel național și internațional. Conform ghidurilor publicate de către agențiile de reglementare din domeniul medicamentului (Agenția europeană a Medicamentului – EMA, Administrația pentru Alimente și Medicamente – FDA), întregul proces de dezvoltare farmaceutică trebuie derulat aplicând metode științifice, combinând metode de evaluare/management a riscului, planuri experimentale statistice și metode de monitorizare în timp real a procesului de fabricație. Toate aceste unelte contribuie la obținerea unor produse și procese robuste, asigurând reducerea seriilor de fabricație eșuate și producerea constantă a unui produs ce respectă profilul de calitate stabilit. Acest lucru devine posibil prin identificarea și controlul tuturor factorilor de intrare care exercită o influență asupra atributelor critice de calitate a produsului, respectiv prin monitorizarea în timp real a acestor proprietăți. Proiectul presupune dezvoltarea farmaceutică a unui produs de interes pentru agentul economic aplicând aceste două concepte, transpunerea pe linia tehnologică de fabricație a acestuia și derularea studiilor de bioechivalență. Rezultatele obținute din aceste etape vor reprezenta un suport stiințific solid pentru întocmirea documentației necesare pentru autorizarea punerii pe piață a medicamentului dezvoltat.

Domeniile proiectului
5. Sănătate (inclusiv știința medicamentului)

Cuvinte cheie
  • Pharmaceutical drug developmen
  • Quality by Design
  • Process Analytical Technology
  • Anallytical drug develpment
  • Drug formulation
Coordonatorul și instituțiile partenere în proiect Coordonator (CO)
  • AC HELCOR SRL
  • Str. DR. VICTOR BABES, nr. 50, cod postal 430092, Baia Mare
  • +40-362401206
  • +40-362401207
  • office@achelcor.ro
  • Director Proiect
  • Codul UEF-ID BrainmapU-1700-035V-1204
  • Anca Lucia Pop
    https://www.brainmap.ro/anca-pop
Partener 1 (P1)
  • UNIVERSITATEA DE MEDICINA SI FARMACIE “IULIU HATIEGANU”
  • CLUJ-NAPOCA, Strada Victor Babes nr. 8, 400012
  • +40-264597256
  • +40-264597257
  • rectoratumf@umfcluj.ro; depcdi@umfcluj.ro
    www.umfcluj.ro
Responsabil din partea Partenerului 1 (P1)

Mulțumiri!
Acest proiect este finanțat printr-un program din Planul Național de Cercetare-Dezvoltare de către Unitatea Executivă pentru Finanțarea Învățământului Superior, a Cercetării, Dezvoltării și Inovării (UEFISCDI), proiect PN-III-P2-2.1-PTE-2019-0445, Competiția 2019 – Programul 2 – Cresterea competitivitatii economiei româneşti prin cercetare, dezvoltare şi inovare, Subprogramul 2.1. – Competitivitate prin cercetare, dezvoltare şi inovare, Tip proiect – Proiect de transfer la operatorul economic.

Valoarea proiectului: 1.387.167,00 lei
Sursa 1 – de la bugetul de stat – 1.189.000,00 lei
Sursa 2 – din alte surse atrase (cofinantare) – 198.167,00 lei

Durata contractului: 24 luni
01.09.2020 – 31.08.2020

Prezentarea infrastructurii de cercetare

Infrastructura utilizată în cadrul proiectului de către AC HELCOR constă în spații amenajate conform conditiilor de camere curate GMP, dotate cu echipamentele și facilitățile menționate în tabelul de mai jos.

Tabel infrastructura AC HELCOR
  • Sistem cantarire ITU/350/150 (BIZERBA)
  • Granulator Rotolab , capacitate 0,5-1 kg
  • Granulator ROTO P1, capacitate 5- 10 kg
  • Granulator Roto P 200, , capacitate 50-100 kg
  • Echipament Flodex- determinarea curgerii pulberilor
  • Masina de comprimat cu excentric AU
  • Masina de comprimat rotativa Ronchi AR18
  • Masina de comprimat rotativa Riva Picola
  • Masina de comprimat rotativa Horn -Noack
  • Detector metale THS/PH21E-0019
  • Masina de acoperire DRIAM
  • Masina de acoperire GS HP/M 150
  • Masina de ambalat blistere TR 130
  • Masina de ambalare unitatea de cantarire Garvens
  • Echipament pentru infoliere cutii colective DIBIPACK
  • Balanta de umiditate Precisa
  • Balanta Sartorius EB 150
  • Sistem de asigurarae conditii de camere curate ENVAIR
  • Inregistrator digital umidiate Selene
  • Instalatie de producer si distribuire apa purificata RO220
  • Numarator particule SOLAIR3100
  • Agitator rotativ R18
  • Tester Erweka
  • 2 Camere climatice
  • Centrifuga
  • Etuva cu vid
  • Presa pt.prepararea probelor
  • Tester pentru friabilitate
  • Vascozimetru
  • Spectrofotometru UV/VIS V-530′
  • Aparat de sitat+accesorii
  • Aparat pt.dizolvare SR8
  • Aparat pt.detereminarea punctului de topire
  • Aparat rezistentă mecanică comprimatelor
  • Aparat de dezagregare
  • Balanta de umiditate Scaltec
  • Cromatograf de lichide HPLC
  • Instalatie pentru verificarea etanseitatii.blisterelor
  • Bidistilator VDB 3A+deduriz.
  • Spectrofotometru FT/IR
  • Spectrofotometru UV/VIS
  • Polarimetru automatic
  • TitroLine alpha
  • Refractometru
  • Gaz Cromatograf
  • Baie ultrasunete LBS-1
  • Termostat-incubator cu monitorizarea temperaturii
  • Etuva pt sterilizarea sticlariei
  • Ph-metru digital
  • Frigider pt medii cultura
  • Dispozitiv de numarare colonii cu lupa
  • Microscop
  • Hota microbiologica cu flux laminar
  • Autoclave-vol 60-80 l

Infrastructura disponibila este platforma ERRIS la adresa: https://erris.gov.ro/AC-HELCOR-SRL

Facilitățile de cercetare disponibile în cadrul Facultății de Farmacie, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Iuliu Hațieganu”, Cluj-Napoca, sunt grupate în două laboratoare de cercetare bine echipate: unul pentru formulare și preparare de medicamente (Laborator galenic) și unul pentru analiză/caracterizarea medicamentelor (Laborator de analiză a medicamentului).

A. Laborator galenic

– balanțe analitice (Sartorius, Germania)
– balanțe tehnice (Ohaus, SUA)
– mașină comprimat (Korsch, Germania)
– amestecător tobă cilindrică (Erweka, Germania)
– mixer de laborator (Erweka Germania)
– aparat granulare umedă (Erweka, Germania)
– sistem pat fluidizat pentru granularea și uscarea pulberilor/granulelor (GEA, Elveţia)
– sistem Wurster în pat fludizat (GEA, Elveţia)
– omogenizator ultra-turax (Ika, Germania)
– DSC832e – Calorimetru cu Scanare Diferențială (Mettler Toledo, Elveţia)
– TGA – Analizator Termogravimetric (Mettler Toledo, Elveţia)
– camere climatică pentru studii de stabilitate
– moară cu discuri verticale,
– moară cu bile vibratoare
– analizator particule cu laser (Fritsch, Germania)

B. Laborator de analiză a medicamentului

– spectrometru FT-NIR (Bruker, Germania)
– 2 testere dizolvare (PharmaTest, Germania)
– spectrofotometru UV-Vis (Analytik Jena, Germania)
– HPLC (Agilent, SUA)
– tester dezagregare (Erweka, Germania)
– tester rezistența mecanică (Dr. Schleuniger Pharmatron, Elveția)
– tester friabilitatea (Erweka,Germania)
– tester pentru determinarea densității pulberilor
– tester proprietăți curgere pulberi (Copley Scientific, UK)
– tester analiza granulometrică (Retsch, Germania)
– pH-metru (Mettler Toledo, Switzerland)
– centrifugă Sigma 2-16 (Sigma, Germania)
– baie de ultrasunete
– analizator de umiditate (Ohaus, Germania)
– microscop optic cu cameră video și software pentru analiza imaginilor (Optika, Italia)

Computere, software pentru procesarea datelor

– software planuri experimentale: Modde11.0 (Umetrics, Suedia), Unscrambler X (Camo, Norvegia);
– sotfware pentru analiza multivariată a datelor experimentale și chemometrie: SIMCA-P 14.0 (Umetrics, Sweden), Unscrambler X (Camo, Norway), Opus Quant (Bruker, Germania);
– software pentru evaluarea profilurilor de dizolvare: Kinetica 5 (Thermo, SUA), SigmaPlot (SPSS, SUA)

Infrastructura este prezentată pe platforma ERRIS la adresa: https://erris.gov.ro/Laboratory-of-Pharmaceutical

Relevanţa proiectului

Scopul principal al acestui proiect este implementarea conceptului de calitate prin design (QbD) în dezvoltarea farmaceutică a unui nou produs medicamentos și a tehnologiei de analiză a procesului (PAT) la Compania Farmaceutică AC HELCOR, în vederea punerii pe piață a unor produse care să crească competitivitatea companiei pe piața farmaceutică la nivel național și internațional. Acest lucru se va realiza printr-un transfer de cunoștințe din mediul academic (UMF Iuliu Hațieganu) la agentul economic AC HELCOR. Pentru realizarea obiectivului menționat se are în vedere formularea și dezvoltarea procesului tehnologic de fabricație a unui produs medicamentos de interes pentru agentul economic, în acord cu conceptul de QbD, urmată de implementarea tehnologiei dezvoltate pe linia de fabricație și a metodelor de analiză în laboratorul de control al agentului economic. Produsul de interes pentru companie va fi un medicament generic al unui produs inovator care este încă în perioada de protecție conferită de brevet.

Denumirea acestui produs și substanța activă au fost stabilite de parteneri însă nu sunt precizate din motive de confidențialitate.

Ca urmare, scopul proiectului va fi îndeplinit prin următoarele 5 obiective concrete:

1) dezvoltarea formulării produsului și a procesului tehnologic în baza conceptului de QbD;
2) dezvoltarea și validarea metodelor de analiză, inclusiv metode NIR-chemometrice ca instrumente PAT;
3) transferul de cunoaștere și tehnologie;
4) întocmirea documentației suport pentru dosarul de autorizare a produsului, modulul Calitate;
5) realizarea documentației necesare pentru aprobarea studiului de bioechivalență a produsului nou față de medicamentul de referință.

AC HELCOR este o companie farmaceutică românească înființată în 1991, cu o dezvoltare constantă și armonioasă în ceea ce privește cercetarea și fabricarea medicamentelor. De la înființare și până în prezent, investiţiile în tehnologii avansate de producţie şi laborator au permis instituirea unor activităţi moderne de control al calităţii precum şi dezvoltarea activităţii de cercetare aplicativă, ceea ce a dus la încredere şi sigurantă în produse. Portofoliul AC HELCOR cuprinde peste 110 produse, din care 60 medicamente generice care acopera 9 clase terapeutice: cardiovasculare, antireumatice, chimioterapice antiinfecţioase, antialergice, digestive, neurologice. Având în portofoliu numeoase produse brevetate, deviza după care AC HELCOR își desfățoară activitatea este Inovație românească pentru sănătate. În acord cu aceasta, compania farmaceutică investește anual bugete importante pentru cercetarea și dezvoltarea noilor forme de produse farmaceutice. Pentru a ține pasul cu ultimele descoperiri în domeniul farmaceutic, certificarea calității unui produs și siguranța în administrare, toate produsele puse pe piaţã sunt supuse studiilor de cercetare și dezvoltare desfășurate în Centrul de Cercetare Dezvoltare Pilot (C&D-P) AC HELCOR, în colaborare cu centre independente sau universitare cu renume și conduse de profesioniști în domeniul farmaceutic sau medical. Regulile care trebuie respectate in cadrul fluxului tehnologic sunt impuse de standardele Comunității Europene din industria farmaceutică.

Inovarea este considerată pe scară largă ca un instrument pentru a crea un avantaj competitiv. În domeniul farmaceutic, inovația radicală, respectiv lansarea unor produse complet noi, originale, presupune investiții financiare extrem de mari și o perioadă lungă de timp destinată etapelor de cercetare-dezvoltare. Ca urmare, conceptul de „produs nou” a evoluat prin aplicarea strategiilor precum inovația incrementală și reinnovarea. [1] Aceste strategii sunt aplicate de către companiile producătoare de medicamente generice, care încearcă să inoveze într-un mod mai puțin costisitor într-un timp mai scurt, cu obstacole de reglementare mai reduse, și cu costuri mai mici. Prin încercări de reinovare, firmele farmaceutice generice își propun să minimizeze rata de eșec a noului produs, să reducă costul dezvoltării noului produs și să reducă termenul de introducere pe piață. [2] Un produs farmaceutic generic dezvoltat și fabricat cu mai puțini excipienți sau utilizând mai puține etape tehnologice, păstrând în același timp performanța terapeutică a produsului de referință, poate fi considerat ca o entitate terapeutică îmbunătățită, deoarece reduce costurile generale ale producției și poate duce la reducerea cheltuielilor de asistență medicală. [3] Aceste deziderate de optimizare a produselor generice și de reducere a riscului de eșec în dezvoltarea unui nou produs generic pot fi realizate prin aplicarea conceptului de QbD și prin utilizarea instrumentelor PAT pentru monitorizarea procesului tehnologic.

La începutul secolului 21, Agenţiile de reglementare în domeniul medicamentului din SUA (Food and Drug Administration – FDA) și Europa (European Medicines Agency – EMA) au ajuns la concluzia că știința este folosită doar la descoperirea de noi medicamente, în timp ce fabricarea acestora are loc mai mult empiric, ceea ce are consecinţe asupra calității medicamentelor care ajung la pacienți [4]. Ca urmare, au început o serie de iniţiative pentru schimbarea modului de autorizare a medicamentului, astfel încât să oblige producătorii să folosească tehnologii de ultimă oră și știința în dezvoltarea farmaceutică, producția și asigurarea calității medicamentelor. Una dintre aceste inițiative se referă la aplicarea conceptului de Calitate prin Design (Quality by Design – QbD). Conceptul de QbD este descris de FDA și EMA ca „abordare sistematică în dezvoltarea de produse farmaceutice, care începe cu obiectivele predefinite, se concentrează pe înțelegerea procesului, înțelegerea produsului și controlul procesului și se bazează pe principii științifice și managementul riscului calități”.[5] QbD poate include, de exemplu, încorporarea de cunoștințe anterioare, rezultatele studiilor experimentale folosind planuri experimentale sau analiza multivariată a datelor experimentale, stabilirea unei strategii de control, utilizarea managementului riscului calității și gestionarea cunoștințelor de-a lungul ciclului de viață al produsului. [3] Printre avantajele utilizării acestei abordări în dezoltarea unui produs se numără: mai bună înțelegere a procesului tehnologic; reducerea riscului de serii eșuate („batch loss”); un control mai eficient al schimbărilor și rentabilitatea investițiilor în dezvoltarea de noi produse.

Pentru a asigura faptul că întregul demers QbD a fost un succes, tehnicile analitice adecvate sunt foarte importante. În acest sens, de la la publicarea Ghidului PAT de către Food and Drug Administration (FDA) în 2004, cercetarea și inovația în industria farmaceutică au mutat accentul pe dezvoltarea de analize în timp real în timpul proceselor de fabricație. Astfel, Tehnologia de Analiză a Procesului (Process Analytical Technology – PAT) reprezintă a doua inițiativă importantă în ceea ce privește utilizarea tehnologiilor de ultimă oră în fabricarea medicamentelor, considerată de FDA un cadru pentru dezvoltare farmaceutică inovatoare, fabricație și asigurarea calității. Unul dintre instrumentele de bază ale PAT este spectroscopia NIR (NIRs), care s-a dovedit adecvată pentru monitorizarea proceselor tehnologice în industria farmaceutică, datorită simplității și caracterului nondestructiv. Avantajele implementării PAT sunt: posibilitatea de eliberare în timp real a seriilor de produs (“real-time release”), reducerea duratei de producție, îmbunătățirea calității produselor, controlul mai eficient al schimbărilor.

În ceea ce privește nivelul de maturitate tehnologică (TRL), se pornește de la o tehnologie validată în laborator (TRL4) și se concretizează cu o tehnologie demonstrată în mediul industrial (TRL 6). Grupul de cercetare de la UMF Cluj a publicat în ultimii 4-6 anii zeci de articole și având ca temă implementarea conceptelor QbD6,7,8,9,10,11,12,13 și PAT14,15,16,17 în dezvoltarea și fabricarea industrială a medicamentului în reviste științifice cu factor de impact ridicat, multe în zona Q1/Q2, și două brevete 18,19. Ca urmare, la nivelul UMF Cluj există principalele componente ale tehnologiei (dezvoltarea și fabricarea industrială a medicamentului în conformitate cu conceptele QbD și PAT) și acestea sunt integrate pentru a stabili funcționalitatea ansamblului adică la începutul proiectul nivelul de maturitate tehnologică este tehnologie validată în laborator (TRL4). După implementarea proiectului, având în vedere că procesul tehnologic dezvoltat la nivel de laborator este transferat pe linia de fabricație a agentului economic, se fabrică seriile pilot și se testează prototipul prin fabricarea seriilor de validare se ajunge le un nivel de maturitate tehnologică echivalenta cu tehnologie demonstrată în mediul industrial (TRL 6). Validarea procesului tehnologic de fabricație la nivel industrial reprezintă practic o testare a robusteții procesului tehnologic în condiții cât mai fidele condițiilor reale de exploatare, adică un nivel de maturitate tehnologia TRL 6 (tehnologie demonstrată în mediul industrial).

Pentru un producător de medicamente, există mai multe provocări tehnologice în ceea ce privește dezvoltarea unui nou produs medicamentos și fabricarea de rutină a acestuia.

  1. Lipsa de flexibilitate a procesului tehnologic după autorizarea produsului. Cea mai mare provocare în dezvoltarea unui nou produs farmaceutic este demonstrarea siguranței și eficienței, caracteristici asigurate prin calitatea medicamentului, care se atestă prin dosarul de autorizare a produsului. QbD a câștigat importanță în domeniul dezvoltării produselor/proceselor farmaceutice datorită cerințelor de reglementare. Pentru a obține Autorizația de Punere pe Piață (APP), producătorii trebuie să demonstreze conformitatea produsului cu reglementările în vigoare. După autorizare, orice schimare intervenită în produs trebuie de asemenea adusă la cunoștința / aprobată de către autoritatea care a emis APP. Ca urmare, documentarea tuturor schimbărilor este o provocare atât pentru producători cât și pentru autoritățile de reglementare, care trebuie să le aprobe, motivul principal fiind lipsa de flexibilitate a proceselor farmaceutice tradiționale. Abordarea QbD vine să înlocuiască aceste abordări tradiționale inflexibile, prin introducerea noțiunii de Design Space (domeniu de otpim). Domeniul de Optim (Design Space) este un domeniu multidimensional de variație a variabilelor de intrare (de exemplu, atribute materiale) și a parametrilor de proces în care s-a demonstrat că se asigură calitatea dorită produsului farmaceutic. [20] Astfel, dacă în dosarul de autorizare a produsului se definește domeniul de optim, modificările realizate ulterior în limitele acestui domeniu nu mai necesită aprobare, reducându-se costurile asociate. Mai mult, această abordare în dezvoltarea de noi produse este utilă și pentru autorități, prin simplificarea procedurilor de evaluare.
  2. Calitate variabilă a produsului fabricat tradițional, tradusă prin serii eșuate de produs și nevoia de reprocesare. Pentru produsele farmaceutice trebuie demonstrată complianța cu specificația aprobată în dosarul de autorizare. 4

Acest lucru se realizează prin controale în proces și pe produsul finit, care se realizează interfazic, întârziind practic eliberarea seriilor până la eliberarea buletinelor de analiză. Tehnologia PAT permite monitorizarea în timp real a tuturor etapelor procesului tehnologic, permițând obținerea unor informații instantanee despre calitatea produsului, ceea ce reduce timpul de producție. Dezvoltarea de procese tehnologice în concordanță cu cele două principii presupune o altă abordare dar și cunoștințe aprofundate atât de tehnologie farmaceutică/analiza medicamentului dar și de matematică și spectroscopie, reprezentând o provocare pentru un grup de cercetare dintr-o companie farmaceutică producătoare de medicamente generice. Metodologia de dezvoltare de procese tehnologice conform QbD și PAT nu este cunoscută de personalul companiei AC HELCOR deoarece este foarte recentă și într-o dinamică continuă, iar punerea la punct cu aceste metodologii şi abordări moderne ar presupune participarea la cursuri succesive și intensive, implicând o investiţie foarte mare pentru companie. Grupul de cercetare de la UMF are experienţă relevantă în acest domeniu, reflectată prin articole ştiinţifice, cărţi şi patente. Mai mult, responsabilul de proiect şi cercetătorii cu experienţă din domeniu sunt şi cadre didactice, titulari de curs în domeniile lor de expertiză, deci au abilități validate de a transmite cunoştinţe și în plan teoretic, în cadrul întâlnirilor cu personalul companiei.

Provocările tehnologice menționate mai sus au ca și consecințe pe termen lung, pentru producător: scăderea competitivității, creșterea costurilor de producție, retragerea unor produse de pe piață datorită problemelor de calitate, creșterea numărului de angajați necesari, procese de producție lungi și costisitoare.

Implementarea conceptelor de QbD și PAT în dezvoltarea unui nou produs al companiei AC HELCOR va avea următoarele beneficii pentru companie:

– punerea pe piață a unui produs de calitate, cu costuri reduse de producție;
– proces tehnologic flexibil (monitorizat continuu) și eficient (se scurtează durata producției prin eliminarea etapelor de control interfazic, reducerea spațiilor necesare pentru carantina produsului intermediar, reducerea cheltuielilor de personal);
– procesul tehnologic dezvoltat va fi unul robust și bine înțeles;
– creșterea competitivității companiei prin punerea pe piață a unui produs generic nou, inexistent pe piața românească.

Pentru societate, beneficiul implementării proiectului îl reprezintă accesul la un medicament de calitate cu un preț mai scăzut comparativ cu medicamentul de referință (inovator).

Bibliografie

1 Barei F, Le Pen C, Simoens S. The generic pharmaceutical industry: moving beyond incremental innovation towards re-innovation. Generics and Biosimilars Initiative Journal (GaBI Journal). 2013;2(1):13-9.
2 Stegemann S, Klebovich I, Anta I, et al. Improved therapeutic entities derived from known generics as an unexplored source of innovative drug products. Eur J Pharm Sci. 2011;44(4):447-54.
3 Yu LX. Pharmaceutical quality by design: product and process development, understanding, and control. Pharm Res. 2008;25(4):781-91.
4 *** FDA Pharmaceutical CGMPs for the 21st Century-A Risk-Based Approach. http://www.fda.gov/Drugs/Development ApprovalProcess/Manufacturing/QuestionsandAnswersonCurrentGoodManufacturingPracticescGMPforDrugs/ucm137175.htm [accesat septembrie 2019].
5 ***FDA Guidance for Industry: PAT – A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/pat-framework-innovative-pharmaceutical-development-manufacturing-and-quality-assurance, [accesat septembrie 2019].
6 Gieszinger P, Tomuta I, Casian T, Bartos C, Szabó-Révész P, Ambrus R. Definition and validation of the Design Space for co-milled nasal powder containing nanosized lamotrigine. Drug Dev Ind Pharm. 2018 Oct;44(10):1622-1630. doi: 10.1080/03639045.2018.
7 Suciu S, Iurian S, Bogdan C., Iovanov I, Lucia Rus L, Moldovan M, Tomuță I. QbD approach in the development of oral lyophilisates with ibuprofen for paediatric use. FARMACIA 2018 66 (3), 514-523
8 Sylvester B, Porfire A, Muntean DM, Vlase L, Lupuţ L, Licarete E, Sesarman A, Alupei MC, Banciu M, Achim M, Tomuţă I. Optimization of prednisolone-loaded long-circulating liposomes via application of Quality by Design (QbD) approach. J Liposome Res. 2018 Mar;28(1):49-61.
9 Iurian S, Bogdan C, Tomuță I, Szabó-Révész P, Chvatal A, Leucuța SE, Moldovan M, Ambrus R. Development of oral lyophilisates containing meloxicam nanocrystals using QbD approach. Eur J Pharm Sci. 2017, 104:356-365.
10 Casian T, Iurian S, Bogdan C, Rus L, Moldovan M, Tomuta I. QbD for pediatric oral lyophilisates development: risk assessment followed by screening and optimization. Drug Dev Ind Pharm. 2017 Dec;43(12):1932-1944.
11 Tefas LR, Sylvester B, Tomuta I, Sesarman A, Licarete E, Banciu M, Porfire A. Development of antiproliferative long circulating liposomes co-encapsulating doxorubicin and curcumin, through the use of a QbD approach. Drug Des Devel Ther, 11:1605-1621.
12 Porfire A, Muntean DM, Rus L, Sylvester B, Tomuţă I. A Quality by Design approach for the development of lyophilized liposomes with simvastatin. Saudi Pharmaceutical Journal 25(7):981-992; 2017.
13 Iurian S, Turdean L, Tomuță I. Risk assessment and experimental design in the development of a prolonged release drug delivery system with paliperidone, Drug Des Devel Ther, 2017, 11:733-746.
14 Casian T, Farkas A, Ilyes K, Demuth B, Borbas E, Madarasz L, Rapi Z, Farkas B, Tomuta I, et al. Data fusion strategies for performance improvement of a Process Analytical Technology platform consisting of four instruments: An electrospinning case study. International Journal Of Pharmaceutics 2019; 567: article number 118473.
15 Gavan A, Iurian S, Casian T, Porfire A, Porav S, Voina I, Oprea A, Tomuta I. Fluidized bed granulation of two APIs: QbD approach and development of a NIR in-line monitoring method. Asian Journal of Pharmaceutical Sciences, 2019. https://doi.org/10.1016/j.ajps.2019.03.003
16 Casian T, Iurian S, Gavan A, Revnic C, Porfire A, Vlase L, Tomuta I. Near Infra-Red spectroscopy for content uniformity of powder blends– focus on calibration set development, orthogonality transfer and robustness testing. Talanta 2018, 188:404-416.
17 Gavan A, Colobatiu L, Mocan A, Toiu A, Tomuta I. Development of a NIR Method for the In-Line Quantification of the Total Polyphenolic Content: A Study Applied on Ajuga genevensis L. Dry Extract Obtained in a Fluid Bed Process. Molecules 2018 23(9). pii: E2152.
18 Procedeu de determinare a proprietăților farmaceutice ale amestecurilor de pulberi pentru comprimare. Inventatori: I. Tomuță, A. Porfire, A.L. Vonica-Gligor, S.E. Leucuța (Nr. inreg. patent: A/00568/2013) 18
19 Procedeu de determinare a proprietăților fizice ale comprimatelor medicamentoase (rezistență mecanică, friabilitate, timp de dezagregare) prin metode spectroscopice în infra-roșu apropiat și chemometrie. Inventatori: I. Tomuta, R.I. Iovanov, S.E. Leucuta (Patent Nr: RO129675-A)
20 ***ICH Harmonised Tripartite Guideline: Pharmaceutical Development, Q8(R2), https://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q8_R1/Step4/Q8_R2_Guideline.pdf [accesat septembrie 2019].

Structura echipelor de cercetare

Echipa de cercetare de la coordonator

Este compusă din directorul de proiect, dr. Anca Pop, cercetător, cadru didactic universitar, și alți 17 membri (4 cercetători cu roluri de responsabili în proiect, 7 ingineri în posturi de supervizare sau analiști, 4 tehnicieni care activează pe posturi de operator sau laborant și 2 posturi vacante de tehnicieni). Implicarea în diferite activități în proiect este în funcție de postul pe care îl ocupă în cadrul companiei, contribuția lor explicită la realizarea proiectului fiind diagrama Gant. Persanele cheie sunt următoarele:

Pop Anca Lucia. Director proiect – coordonarea activităților echipei de proiect a coordonatorul; asigură contactul și planifică activitățile cu grupul de cerectare de la UMF.

Pali Mariana. responsabil dezvoltare analitică.

Uidilescu Simona. Responsabil inregistrări: Intocmirea documentației pentru dosarul de autorizare.

Cauni Dumitru. Responsabil bioechivalență

Echipa de cercetare de la partener

Este compusă dintr-un responsabil de proiect, dl. Prof. Ioan Tomuță și 9 membri, toți cadre didactice ale UMF Iuliu-Hațieganu, cu expertiză în domeniul proiectului de cercetare propus. Contribuția explicită la realizarea activităților prevăzute în proiect, a membrilor echipei de cercetare, este prezentată în diagrama Gantt.

Prof. Dr. Ioan Tomuță, responsabilul de proiect, va coordona toate activitățile echipei de cercetare a partenerului și va asigura contactul cu compania farmaceutică. Este profesor de Tehnologie Farmaceutică Industrială și directorul programului de Masterat în Industrie Farmaceutică, în cadrul Facultății de Farmacie. Domeniile sale de expertiză în domeniul acestui proiect includ dezvoltarea farmaceutică prin aplicarea conceptului de QbD, optimizarea proceselor tehnologice și monitorizarea acestora cu ajutorul tehnolgiilor PAT. În domeniul dezvoltării farmaceutice și dezvoltării infrastructurii are colaborări cu industria farmaceutică de peste 15 ani.

Conf. Dr. Alina Porfire este cadru didactic la Tehnologie Farmaceutică Industrială și Autorizarea Medicamentului. S-a format în domeniul procedurilor de autorizare a medicamentelor și întocmirii documentației de autorizare prin participarea la seminarii recunoscute de Regulatory Affairs Profesionals Society.

Conf. Dr. Lucia Rus este cadru didactic la Disciplina de Analiza Medicamentului, având expertiză în în aplicarea unor metode DSC, TG, FT-IR și XRPD în studii de preformulare. 10

Asistent univ. Dr. Sonia Iurian este cadru didactic la Tehnologie Farmaceutică, susținând activități practice cu studenții dar și cursuri de perfecționare pentru farmaciștii din industrie. Are colaborări cu industria farmaceutică, orientate spre aplicarea conceptului de QbD la dezvoltarea unor forme farmaceutice moderne.

Asistent univ. Alexandru Gâvan este doctorand sub conducerea dlui prof. Ioan Tomuță, teza de doctorat fiind în domeniul utilizării planurilor experimentale (Design of Experiments – DoE) pentru optimizarea fiecărei etape a procesului tehnologice de fabricație a medicamentelor solide de uz oral.

Asistent univ. Tibor Casian este doctorand sub conducerea dlui prof. Ioan Tomuță, teza de doctorat fiind în domeniul aplicării analizei multivariate în QbD și aplicarea PAT în dezvoltarea farmaceutică.

CSIII Dr. Dana Muntean este licențiată în Chimie și doctor în Științe Exacte, specialitatea Chimie. Principalele domenii de cercetare sunt validarea metodelor analitice și bio-analitice pentru determinarea unor substanțe medicamentoase și studii farmacocinetice referitoare la determinarea biodisponibilității/bioechivalenței medicamentelor și la dezvoltarea de noi forme farmaceutice.

Prof. dr. Laurian Vlase este conducător de doctorat în domeniul Farmacie la UMF “Iuliu Hațieganu”. A fost membru în cadrul Laboratorului de Bioechivalență din cadrul UMF “Iuliu Hațieganu” din 2001 sub conducerea Prof. Dr. Sorin Leucuța, din 2011 director al acestui laborator. Principalele domenii de cercetare sunt dezvoltarea și validarea unor metode bio-analitice de determinare a unor substanțe medicamentoase sau a altor compuși bioactivi sau toxici din diverse matrici și analiza farmacocinetică a substanțelor medicamenoase și a metaboliților săi activi.

Asistent univ. Dr. Ana-Maria Gheldiu deține titlul de doctor în domeniul Farmacie, teza de doctorat fiind de asemenea în domeniul Biofarmacie și Farmacocinetică. Domeniile sale de interes sunt dezvoltarea și validarea metodelor bio-analitice și studiile de farmacocinetică.

Asistent univ. Dr. Dana Hales este cadru didactic la Tehnologie Farmaceutică și deține titlul de doctor în domeniul Farmacie. Are experiență în planificarea și organizarea de studii clinice, dobândită în cadrul studiilor doctorale.

RAPORT SINTETIC AL REZULTATELOR OBȚINUTE

1. Lucrări de doctorat /licență/dizertație

1. Titlu: Dezvoltarea unei metode NIR-chemometrice pentru predictia proprietatilor de comprimare a amestecurilor de pulberi

Student: Bogdan ȘUT – Facultatea de Farmacie, promoția 2022

Îndrumător științific: asist. univ. dr. Sonia IURIAN

2. Titlu: Analiza proprietăților de comprimare a pulberilor în dezvoltarea de forme farmaceutice orale (eng. Powder compaction analysis in development of solid oral dosage forms)

Student: Oana NEGOI – doctorand UMF Cluj din anul 2019.

Coordonator: prof. dr. Ioan TOMUTA

2. Articole ştiinţifice

2.1. În evaluare

  1. Tibor Casian, Sonia Iurian∗, Alexandru Gavan, Alina Porfire, Anca Lucia Pop, Simona Crișan, Anda Maria Pușcaș, Ioan Tomuta.  Design Space based robust formulation development: in depth understanding of granule compression behaviour under variable raw materials and processing conditions”, Pharmaceutics.

3. Capitole de carte

3.1. În evaluare

  1. Sonia Iurian, Casian Tibor, Porfire Alina, Tomuta Ioan, Tablet compression and consolidation: Theory and applications, in. Recent and Future Trends in Pharmaceutics. Editor Kalyan Kumar Sen, Elsevier Ltd., imprint of Academic Press.

4. Comunicări

4.1. Comunicări poster – înregistrare abstract pentru participare:

  1. 13th World Meeting on Pharmaceutics, Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology, Rotterdam, 28-31 March, 2022, Lucrare: PAT based quality control of powder blends in terms of API content and downstream processability for tableting. Autori: Tibor Casian, Sonia Iurian, Dana Muntean, Alexandru Gavan, Alina Porfire, Anca Lucia Pop, Simona Crișan, Anda Mara Pușcaș, I. Tomuţă.
  2. 13th World Meeting on Pharmaceutics, Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology, Rotterdam, 28-31 March, 2022, Lucrare: Evaluating the impact of raw material variability on the tableting properties of a direct compression formulation by dynamic compaction analysis. Autori: Sonia Iurian, Tibor Casian, Dana Muntean, Alexandru Gavan, Alina Porfire, Anca Lucia Pop, Simona Crișan, Anda Maria Pușcaș, Ioan Tomuţă.